HA4822 7,8-ジヒドロキシフラボン水和物 粉末 (CAS: 38183-03-8)

7,8-ジヒドロキシフラボン 説明

7,8-ジヒドロキシフラボン（7,8-DHF）は、Godmania aesculifolia、Tridax procumbens、およびプリムラの木の葉に含まれる天然由来のフラボンである。7,8-DHFは、神経栄養因子である脳由来神経栄養因子(BDNF)の主要なシグナル伝達受容体であるトロポミオシン受容体キナーゼB(TrkB)(Kd≈320 nM)の強力かつ選択的な低分子アゴニストとして作用することが発見されている。7,8-DHFは経口で生物学的に利用可能であり、血液脳関門を通過することができる。

7,8-ジヒドロキシフラボンの仕様

7,8-ジヒドロキシフラボンの用途

7,8-ジヒドロキシフラボンは、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症の認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳虚血、脆弱X症候群、レット症候群など、さまざまな中枢神経系障害の動物モデルにおいて治療効果を示している。7,8-DHFはまた、加齢に伴う認知機能障害の動物モデルにおいても有効性を示し、健康なげっ歯類では記憶の定着と情動学習を促進する。

さらに、7,8-ジヒドロキシフラボンは、TrkB受容体に対する作用とは独立した強力な抗酸化活性を有し、グルタミン酸誘発性興奮毒性、6-ヒドロキシドーパミン誘発性ドーパミン神経毒性、酸化ストレス誘発性遺伝毒性から保護する。また、メタンフェタミン誘発性のドーパミン神経毒性をブロックすることも発見され、この効果は、前述とは対照的に、TrkB依存性であることが判明した[1]。

7,8-ジヒドロキシフラボンは、TBIや複数の変性神経疾患に対する有効な治療選択肢であることが証明されている。7,8-ジヒドロキシフラボンは、TrkB受容体とその下流のシグナル伝達経路を活性化することにより、ニューロンの生存と樹状突起の完全性を促進し、傷害によって誘発される組織損傷を軽減し、運動機能障害と認知機能障害を改善する。BBBを通過するその能力と、中枢神経系における抗炎症作用の可能性を含む幅広い治療可能性から、臨床におけるTBIやその他の神経疾患への応用をさらに検討する価値のある化合物である[2]。

BDNF模倣化合物である 7,8-ジヒドロキシフラボン（7,8-DHF）は、強力な低分子TrkBアゴニストであり、アルツハイマー病（AD）に対して顕著な治療効果を示す。しかし、7,8-DHFの経口バイオアベイラビリティはわずかであり、薬物動態（PK）プロファイルも中程度である。これらの前臨床試験の障害を軽減するために、我々は7,8-DHFの経口バイオアベイラビリティと脳内曝露量を高めるプロドラッグ戦略を用い、最適なプロドラッグR13が良好な特性を有し、ADマウスモデルにおいて認知障害を用量依存的に逆転させることを見出した。我々は、親化合物のカテコール環にエステル基またはカルバメート基を修飾することにより、多数の7,8-DHF誘導体を合成した。in vitroの吸収、分布、代謝、排泄アッセイとin vivoのPK試験を併用し、7,8-DHFのPKプロファイルを顕著にアップレギュレートするプロドラッグR13を同定した。R13の慢性経口投与は、5XFAD ADマウスのTrkBシグナル伝達を活性化し、Aβ沈着を予防し、AEPによるAPPとタウの病理学的切断を阻害した。さらに、R13は用量依存的に海馬シナプスの消失を抑制し、記憶障害を改善した。これらの結果は、プロドラッグR13がADの治療に最適な治療薬であることを示唆している[3]。

7,8-ジヒドロキシフラボンの利点

1. 神経保護

   • 神経細胞の生存をサポートし、神経の損傷やアポトーシスを防ぐ。

2. 認知機能強化

   • 記憶力、学習能力、認知機能全般を向上させ、認知機能の低下を防ぐ。

3. 抗うつ・抗不安作用

   • 脳由来神経栄養因子（BDNF）の働きを模倣することで、抗うつ・不安軽減効果が期待できる。

4. 神経変性疾患の治療サポート

   • アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の治療や症状緩和に役立つ。

5. 神経再生の促進

   • 神経再生とシナプス可塑性を刺激し、脳機能の回復と適応を促進する。

6. 抗炎症・抗酸化作用

   • 抗炎症作用と抗酸化作用があり、神経の炎症や酸化ストレスを抑え、脳をダメージから守ります。

7. 中毒治療の補助

   • 中毒行動や離脱症状を軽減し、薬物依存の治療を助けます。

参考文献

J.Romeika、M.Wurzelmann、D.Sun：第14章 TrkB受容体アゴニスト7,8-ジヒドロキシフラボンと外傷性脳損傷に対するその治療可能性。New Therapeutics for Traumatic Brain Injury-Prevention of Secondary Brain Damage and Enhancement of Repair and Regeneration 2017, 225-234ページ

Chun Chen、Zhihao Wang、Zhentao Zhang、Xia Liu、Seong Su Kang、Ying Zhang、Keqiang Ye：7,8-ジヒドロキシフラボンのプロドラッグ開発とアルツハイマー病治療効果https://doi.org/10.1073/pnas.1718683115.

[1]https://en.wikipedia.org/wiki/7,8-Dihydroxyflavone#cite_note-pmid29295929-10

[2] J.Romeika、M.Wurzelmann、D.Sun：第14章 TrkB受容体アゴニスト7,8-ジヒドロキシフラボンと外傷性脳損傷に対するその治療可能性。New Therapeutics for Traumatic Brain Injury-Prevention of Secondary Brain Damage and Enhancement of Repair and Regeneration 2017, 225-234ページ

[3] Chun Chen, Zhihao Wang, Zhentao Zhang, Xia Liu, Seong Su Kang, Ying Zhang, and Keqiang Ye：7,8-ジヒドロキシフラボンのプロドラッグ開発とアルツハイマー病の治療効果https://doi.org/10.1073/pnas.1718683115